Nous-209 bei Lynch-Syndrom: Kann ein Impfstoff Darmkrebs vorbeugen? Blog#250

Ein Impfstoff, der Krebs nicht behandelt, sondern seine Entstehung verhindern soll: Was lange wie Science-Fiction wirkte, wird für eine klar definierte Risikogruppe erstmals klinisch prüfbar. Eine Phase‑1b/2‑Studie zu Nous‑209 untersucht, ob sich das Immunsystem von Menschen mit Lynch‑Syndrom so trainieren lässt, dass es sehr frühe Zellveränderungen erkennt, bevor daraus ein Tumor entsteht.

Das Lynch‑Syndrom ist eine erbliche Tumorprädisposition, die etwa 1 von 300 Menschen betrifft. Betroffene haben – abhängig vom betroffenen Gen – ein deutlich erhöhtes Lebenszeitrisiko für bestimmte Krebserkrankungen, insbesondere für Darmkrebs. Entsprechend zentral ist eine engmaschige Vorsorge. Nous‑209 könnte langfristig eine weitere Möglichkeit zur Vorbeugung werden.

Kurzfazit

• Prinzip: Nous‑209 zielt auf wiederkehrende „Frameshift‑Peptide“ ab, die bei Mismatch‑Repair‑Defekten besonders häufig entstehen.
• Studienlage: In Phase‑1b/2 zeigte sich ein günstiges Sicherheitsprofil und eine robuste T‑Zell‑Immunantwortbei auswertbaren Teilnehmenden.
• Nächster Schritt: Ob daraus weniger Krebsvorstufen und weniger Krebsfälle resultieren, muss in größeren, randomisierten Studien mit längerem Follow‑up gezeigt werden.

Das Problem: Prävention als engmaschige Überwachung

Für Menschen mit Lynch‑Syndrom besteht Prävention heute vor allem aus engmaschiger Überwachung: regelmäßige Darmspiegelungen, ggf. medikamentöse Chemoprävention (z. B. Aspirin) und in ausgewählten Fällen prophylaktische Operationen. Diese Maßnahmen sind wirksam, wenn Vorstufen oder frühe Tumoren rechtzeitig erkannt und entfernt werden; sie verhindern die Entstehung solcher Veränderungen jedoch nicht in jedem Fall.

Die wiederholten Untersuchungen können zudem organisatorisch und psychisch belastend sein, weil Befunde in kurzen Abständen kontrolliert und abgewartet werden müssen. Nous‑209 setzt an einem anderen Punkt an: Ziel ist eine immunologische Prävention auf zellulärer Ebene, die frühe, präkanzeröse (noch nicht krebsartige, aber als Vorstufe mögliche) Veränderungen adressiert.

Mechanismus: Warum das Lynch‑Syndrom ein sinnvoller Startpunkt ist

Beim Lynch‑Syndrom liegen Defekte in Genen des DNA‑Mismatch‑Repair‑Systems (MMR) vor. Dadurch häufen sich in Zellen Fehler im Erbgut an, insbesondere sogenannte Frameshift‑Mutationen. Diese führen zu veränderten Proteinfragmenten, die das Immunsystem als „fremd“ erkennen kann. Diese Fragmente werden als Frameshift‑Peptide (FSPs) bezeichnet.

Daraus ergibt sich ein naheliegender Ansatz: FSPs sind geeignete Zielstrukturen, um eine Immunantwort gezielt zu induzieren.

Wie der Impfstoff „gebaut“ ist

Nous‑209 ist ein „off‑the‑shelf“ Vektorimpfstoff. Die 209 Ziel‑Antigene (FSPs) sind als genetische Bauanleitung in zwei abgeschwächte Virusvektoren eingebracht:

• Prime: ein Adenovirus aus der „great ape“-Gruppe (ein Adenovirus, das ursprünglich bei Menschenaffen vorkommt und als Impfvektor genutzt wird)
• Boost: MVA (Modified Vaccinia Ankara; ein stark abgeschwächtes Pockenvirus, das als Impfvektor genutzt wird)

Nach der Injektion werden die Antigenfragmente in Körperzellen vorübergehend gebildet und dem Immunsystem präsentiert. Dadurch sollen vor allem T‑Zellen aktiviert werden, die Zellen mit entsprechenden Veränderungen erkennen können. Dieses Vorgehen wird häufig als „Krebsinterzeption“ (Cancer interception) beschrieben: Das Immunsystem wird so trainiert, dass es sehr frühe Zellveränderungen erkennt und beseitigt, bevor daraus ein Tumor entsteht.

Was die Studie zeigt: Sicherheit und Immunantwort

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Nature Medicine (LINK), werden in der Studie vor allem unter zwei Gesichtspunkten bewertet: Sicherheit und Immunogenität.

1. Sicherheit: 45 klinisch unauffällige Trägerinnen und Träger des Lynch‑Syndroms erhielten den Impfstoff in einem „Prime‑Boost“-Schema (Grundimmunisierung in Woche 0, Auffrischung in Woche 8). Es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Häufige Reaktionen waren Schmerzen an der Injektionsstelle und Müdigkeit, überwiegend vorübergehend.
2. Immunogenität: Bei allen Teilnehmenden mit auswertbaren Immunmonitoring‑Daten (37 von 45; bei den übrigen lagen z. B. keine vollständigen/geeigneten Proben oder kein komplettes Follow‑up vor) wurde eine starke, spezifische Immunantwort nachgewiesen. Die Antwort wies drei Merkmale auf: 
• Stark: Aktivierung von CD8+‑T‑Zellen (zytotoxisch) und CD4+‑T‑Zellen (Helferfunktion).
• Breit: Reaktionen gegen mehrere der 209 Ziel‑Peptide, nicht nur gegen ein einzelnes Antigen. 
• Langanhaltend: Etwa 12 Monate (≈ Woche 52) nach der Impfung war die Immunantwort bei 85 % der Teilnehmenden noch nachweisbar.

Erste klinische Signale

Im Verlauf der Studie wurden Darmspiegelungen durchgeführt. Zu Studienbeginn hatten zwei Teilnehmende fortgeschrittene Adenome (klinisch relevante Krebsvorstufen). Am Studienende wurden keine fortgeschrittenen Adenome berichtet. Aufgrund der kleinen Kohorte und des Studiendesigns sind daraus noch keine belastbaren Wirksamkeits­aussagen ableitbar, der Befund ist jedoch als Signal für weitere Studien relevant.

Warum dieser Ansatz besonders ist

Frühere Präventionsansätze beim Lynch‑Syndrom zielten meist auf einzelne oder wenige Peptide. Nous‑209 adressiert 209 FSP‑Zielstrukturen. Das ist wichtig, weil Krebsvorstufen und Tumoren genetisch sehr unterschiedlich sein können: Unterschiedliche Zellen tragen unterschiedliche Mutationen. Eine breitere Antigenabdeckung erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass relevante Veränderungen immunologisch erfasst werden.
In in‑vitro‑Experimenten wurde zudem ein funktioneller Effekt gezeigt: Die durch den Impfstoff aktivierten T‑Zellen zeigten eine nachweisbare zytotoxische Aktivität gegenüber Tumorzellen.

Einordnung: Was noch fehlt

Wichtig ist die Einordnung: Es handelt sich um eine Phase‑1b/2‑Studie. Insgesamt nahmen 45 Personen teil. Die Ergebnisse sind ermutigend, erlauben aber noch keine belastbaren Aussagen zur klinischen Wirksamkeit oder zum langfristigen Nutzen. Für eine Beurteilung der Präventionswirkung braucht es:

• größere, randomisierte Studien,
• längere Nachbeobachtungszeiten (klinische Endpunkte wie Adenome/Krebsfälle),
• sowie eine breitere Repräsentation verschiedener Bevölkerungsgruppen (die Kohorte war überwiegend weiß).

Wenn sich der Ansatz in Folgestudien bestätigt, könnte sich für Menschen mit Lynch‑Syndrom perspektivisch eine zusätzliche Möglichkeit zur Prävention ergeben.

Der Ansatz könnte darüber hinaus prinzipiell auch für andere Kontexte interessant werden, in denen sich wiederkehrende, geeignete Zielstrukturen identifizieren lassen – etwa bei anderen erblichen Krebssyndromen (z. B. familiäre adenomatöse Polyposis, FAP, oder BRCA1/2‑assoziierte Brust‑/Eierstockkrebs‑Syndrome). Für nicht‑erbliche Tumoren wäre Voraussetzung, dass sich vergleichbare, wiederkehrende Zielstrukturen zuverlässig definieren lassen.

Fazit

Nous‑209 liefert in einer ersten klinischen Studie bei Lynch‑Syndrom‑Trägern ein konsistentes Sicherheitsprofil und eine robuste, breite T‑Zell‑Immunantwort. Ob daraus eine klinisch relevante Prävention (weniger Adenome, weniger Krebsfälle) wird, ist offen und hängt von den Ergebnissen größerer Studien mit längerem Follow‑up ab.

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Verantwortlicher: Klaus Rudolf; Kommentare und Fragen bitte an: rudolfklausblog@gmail.com

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